Dr. Hulki ÖZEL – Dr. H. Fehmi ÖZEL
İlaç endüstrisi ve biyoteknolojide, üretim ve Ar-Ge aşamalarında biyoreaktör/fermentör sistemleri proseslerin önemli bileşenlerindendir. Bu nedenle biyoteknolojik ilaç üretim prosesinin kalbi biyoreaktörlerdir. Biyoreaktörlerde gerçekleşen işlem, bir ilaç etken maddesi veya antibiyotik üretiminde kullanılan mikroorganizma ya da hayvan hücre hatlarının üretimi olabildiği gibi örneğin bir kanser ilacı etken maddesi olan başka bir sekonder metabolitin sentezi için üretilen bitki hücre-doku üretimi de olabilmektedir.
Biyoteknolojik bir proses genel olarak üç ana bölüme ayrılabilir.
-Hammaddelerin hazırlanması ve ön işlemden geçirilmesi (üstakım işlemleri).
-Biyoreaksiyonlar veya fermentasyon (kültivasyon).
-Saflaştırma (altakım işlemleri).
Ürünün asıl üretildiği kısım biyoreaksiyon kısımları olduğu için biyoreaktörlerde gerçekleştirilen fermentasyon kısmı en önemli adımdır.
Biyoreaktörün tasarımı ve işletimi ile, mikroorganizmaların veya bitki ve hayvan hücresi gibi yüksek organizmaların üremesi ve ürün oluşumu için optimum koşulların sağlanması gerekir. Biyoreaktör, hücrelerin üremesi için aynı zamanda substrat ve ürünlerin multifaz sistemi içerisinde transferi için sıcaklık, pH, substrat derişimi gibi uygun fiziksel ve kimyasal koşullarda işletilmelidir.
Şüphesiz ilaç üretim proseslerinde bu durum biraz daha kritiktir. İlaç üretimindeki biyoreaksiyonların ve fermantasyon süreçlerinin sonunda elde edilen ürün insanda vücut içi ve/veya vücut dışı kullanıma uygun olması gerektiği için parametrelerin ölçümü, izlenmesi, kontrolünün mükemmel hassasiyette olması beklenir. Aynı zamanda alt akım ve üst akım işlemelerinde kullanılan ölçüm sensörlerinin, kontrol sisteminin ve yazılımının bu mükemmellikle uyum içinde olması gerekmektedir.
Biyoreaksiyonlarda kullanılan katalistler kimyasal proseslerden ve ortalama kimyasal sentez reaksiyonlarından farklı olarak dinamik bir yapıdadır. Diğer proseslerin aksine kullanılan biyokatalistin kendisi de canlıdır ve çoğu zaman sentezlenen ürünün üretimi devam ederken katalist tükenmez aksine kendisi de sayısını arttırır. Bu kompleks durum, aynı komplekslikte ve hassasiyette bir ölçüm ve kontrol gerektirir.
Hem Ar-Ge aşamalarında hem de pilot aşamada ve üretim seviyesinde mililitre mertebelerinden, ton-m3 mertebelerine kadar geniş bir yelpazeye sahip olabilen küçük-pilot ve büyük ölçekteki biyoreaktörlerden kullanıcılar tarafından beklenen bazı kriterler vardır. Bu kriterler, hem kullanıcıların talepleri ile ilişkilidir hem de ulusal ve uluslararası kalite standartları ve onay kuruluşlarının (FDA, Ph. Eur, vb.) ortaya koyduğu gerekliliklerdir.
Kontrol Yazılımı
Biyoreaktör kontrol yazılımı; “paralel çalışmalara” yani aynı anda birçok reaktörün/fermentörün çalışmasına uygun bir yazılım ve mimari ile kullanıcılara çalışma esnekliği sağlamaktadır. Ayrıca mililitre mertebelerinden metreküpler mertebesindeki büyük fermentörlere kadar geniş aralıkta hacimlerin kontrolünde çalışmaya imkân vermesi, kullanılan yazılımın üstünlüğünü göstermektedir.
Şekil 1. Kontrol Sistemi Ana Ekranı
Entegre reçete yönetimi özelliği sayesinde ise kullanıcıya özel reçeteler belirlenebilir ve bu reçeteler yazılımcı desteğine gerek kalmadan kullanıcı tarafından değiştirilebilir. Böylece kullanıcılar kontrol yazılımları ile üretimleri üzerinde tam bir kontrole sahip olabilirler.
Alarm durumları bildirimi, kullanıcı kimliği ile entegre otomatik raporlama özellikleri ve analiz yazılımları ile kolay entegre edilebilen çıktılar sağlayan, biyoreaktör yazılımları kullanıcılara zamandan tasarruf sağlamaktadır.
Şekil 2. Kontrol Sistemi Alarm Ekranı
Trend-grafik ekran özellikleri proseslerin adeta röntgenini çeken ve olası problemlerin çözümünde hızlı müdahele açısından önemli bir teşhis özelliğidir.
Şekil 3. Kontrol Sistemi Trend/Grafik Ekranı
Biyoreaktörlerde üretim parametrelerinin on-line/off-line ölçümü ve analizi en önemli kısımlardandır. Bu noktada kontrol sistemi ve yazılımının mevcut on-line ve off-line ölçüm sistemlerini desteklemesi, ileride teknolojinin gelişmesiyle proseslere eklenecek yeni ölçüm enstrümanlarının kontrol ünitesi ve/veya yazılıma sonradan basitçe entegre edilebilir olması uzun vadede biyoreaktör kontrol ünitesi ve yazılımı seçiminde göz önünde bulundurulmalıdır.
Biyoreaktör Otomasyon’unda Endüstriyel Yaklaşım
Biosis Biyoreaktör sistemi, kompakt mimarisi ile biyoteknolojinin her alanındaki geniş çaplı ihtiyaçlara cevap vermek amacıyla Pikolab Mühendislik tarafından geliştirilmiştir. Biosis, hem laboratuvar ve pilot ölçek hem de endüstriyel ölçekteki sistemlere uyumlu bir kontrol mimarisine sahiptir. Prosese özel çözümler sağlar ve çalışılacak biyokatalistlere özgü modüler konfigürasyon seçimi yapılabilir. İstenen tüm parametreler için izleme, kayıt ve kontrol olanağı sunar.
Şekil 4- Talamus Biyoreaktör Sistemi
Biosis Biyoreaktör Kontrol Sistemi’nin tüm komponentleri, endüstriyel kontrol yaklaşımıyla seçilmiş ve entegre edilmiştir. Kayıt ve kontrol sistemi aylarca kesintisiz bir şekilde çalışmak üzere dizayn edilmiştir. Bu üstün tasarım yaklaşımı sayesinde sistem sürekli çalışırken aynı zamanda prosesi sürekli denetleyerek oluşabilecek hata ve arızalar hakkında kullanıcıyı bilgilendiren bir “self diagnostic” özelliğine sahiptir.
Biosis, endüstriyel PLC kullanır ve temel kontrol mantığı PID-sezgisel kontrole dayanır. Kayıt ve kontrol işlevleri milyonlarca saat kesintisiz olarak devam eder. Sistem tarafından belirli bir işlevin yerine getirilemediği bir durumda, “self diagnostic” özelliği sayesinde hata kaynağını bulur ve bir alarm ile kullanıcıya bildirir. Sensör ve prob bağlantıları, pompa çalışma durumları, PLC hataları sürekli takip edilir ve kaydedilir.
Uzaktan İzleme
Biyoreaksiyon süreçlerinin dinamik süreçler olması nedeniyle çoğu zaman kullanıcılar sistemdeki değişimleri anlık olarak izleme ve müdahale ihtiyacı duyabilirler. Bununla birlikte, farklı lokasyonlarda bulunan katılımcılarla planlanan üretim ve araştırma çalışmalarında biyoreaksiyon süreçlerinin izlenmesi için üretim noktasında bulunma gerekliliği de bir zorluk teşkil etmektedir. Biosis’in sahip olduğu otomasyon mimarisi uzaktan izleme ve kontrol özelliklerine standart olarak sahiptir. Biosis kullanıcıları, ağ bağlantısı bulunan her noktadan biyoreaktör kontrol sistemine bağlanarak prosesi online olarak izleyebilir ve kaydedilmiş verileri inceleyebilirler. Ayrıca, sisteme uzaktan müdahale edebilir ve kontrol parametrelerini değiştirebilirler.
Çoklu Kullanıcı Desteği
Biosis Biyoreaktör kayıt kontrol ve izleme sistemine standart olarak 12 farklı kullanıcı atanabilir. Kullanıcılara farklı yetkiler tanımlanabilir ve böylece yetkisiz kullanımlardan kaynaklanabilecek sorunların önüne geçilmiş olur. Ayrıca kullanıcıların gerçekleştirdiği tüm aksiyonlar kaydedilerek geriye dönük olarak da raporlanabilir.
Şekil 5. Kontrol Sistemi Kullanıcı Ekranı
Veriler ve Yedekleme
Veri kaydı ve yedekleme kayıt ve kontrol sisteminin önemli komponentlerinden biridir. Biosis, kaydedilmiş verileri doğrudan kendi ekranında görüntüleyebildiği gibi, yedekleme ekranı sayesinde bir harici depolama birimine kaydedilmiş verileri yedekleyebilir. Böylelikle başka bir bilgisayar ve veri işleme yazılımında veriler incelenebilir.
Şekil 6. Kontrol Sistemi veriler ve yedekleme ekranları
Sonuç olarak, Biyoreaktör kontrol sistemi seçimi yapılırken yukarıda söz edilen, paralel üretim, reçete yönetimi, self diagnostic, uzaktan izleme, çoklu kullanıcı desteği gibi özellikler aranmalıdır. Bu özellikler hem kullanıcılar için operasyonel ihtiyaçlardır hem de onay kuruluşları tarafından beklenen kriterlerdir.
Kaynaklar:
- Türker M., Biroreaksiyon Mühendisliği, 2005, p.16-18, Su Vakfı Yay.
- Bioprocess International Mag. – www.bioprocessintl.com
- Bailey J, Ollis D, Biochemical Engineering Fundamentals, 1986, M.G. Hill